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AG Dörner

Kardioprotektive Effekte eines beschleunigten mitochondrialen ATP/ADP Transfers

Kardioprotektive Effekte eines beschleunigten mitochondrialen ATP/ADP Transfers

Mitochondrien, oft als Zellkraftwerke der Zelle bezeichnet, sind essentiell für alle zellulären Prozesse. Neben der Energieproduktion haben Mitochondrien viele weitere Funktionen. Sie regulieren den Calciumspiegel, vermitteln Muskelkontraktion und Signalgebung und spielen eine wichtige Rolle bei der Apoptose und der ROS-Generierung, die antioxidative Mechanismen erfordern. Zusätzlich synthetisieren sie Biomoleküle, regulieren Signalwege für Wachstum, Differenzierung und Immunität und tragen in spezialisierten Geweben zur Thermogenese bei.

Die ATP/ADP-Translokase (ANT), die in der inneren mitochondrialen Membran lokalisiert ist, ermöglicht den Austausch von ADP und ATP über die mitochondriale Membran und ist damit entscheidendl für die Energiebereitstellung der Zelle. Unsere Forschung beschäftigt sich mit der Funktion von ANT über seine Rolle als ATP/ADP-Transporter hinaus.

Der Effekt einer kardialen ANT1-Überexpression auf immunologische Prozesse

Wir analysieren die Rolle von ANT1 auf die Immunantwort im ischämischen Herzen. Ischämische, ANT1-überexprimierende Herzen zeigen eine Verschiebung hin zu einer entzündungshemmenden Immunantwort. Diese Verschiebung ist durch eine geringe Expression von Interleukin (IL)-1β und die Infiltration von M1-Makrophagen gekennzeichnet, während die Infiltration von M2-Makrophagen sowie die Spiegel von IL-10, IL-4 und TGFβ erhöht sind. Die modulierte Immunantwort korreliert mit hoher mitochondrialer Integrität, reduziertem oxidativem Stress, niedrigem linksventrikulärem end-diastolischem Druck und einer hoher Überlebensrate. Isolierte ANT1-transgene (ANT1-TG) Kardiomyozyten zeigen eine geringe Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-1α, TNF α und TGFβ, jedoch eine erhöhte Expression und Freisetzung von entzündungshemmenden Immunmodulatoren wie VEGF und HSP27. Das Sekretom von ANT1-TG Kardiomyozyten initiiert Stressresistenz, wenn ischämische Wildtyp-Kardiomyozyten und Endothelzellendamit inkubiert werden. Es verhindert außerdem, dass Makrophagen proinflammatorische Zytokine exprimieren. 

Darüber hinaus korreliert die ANT1-Expression mit Genen, die mit Zytokin- und Wachstumsfaktor-Signalwegen im Herzen von Patient:innen mit ischämischer Kardiomyopathie in Verbindung stehen. Somit sezernieren ANT1-TG Kardiomyozyten lösliche Faktoren, die ischämische Herzzellen beeinflussen und eine entzündungshemmende Immunantwort in ischämischen Herzen initiieren.

ANT1-überexprimierende Kardiomyozyten sezernieren Zell-protektives HSP27

ANT1-überexprimierende Kardiomyozyten sezernieren zell-protektive Komponenten, dazu gehört auch das Heatshock-Protein, HSP27. Die Interaktion zwischen ANT1 und HSP27 wurde mittels Co-Immunopräzipitation in neonatalen Rattenkardiomyozyten nachgewiesen. Diese Interaktion löst sich unter hypoxischen Stress auf. ANT1-transgene Kardiomyozyten zeigen zudem erhöhte HSP27- Expressionsniveaus. Sowohl unter normoxischen als auch hypoxischen Bedingungen wird vermehrt HSP27 aus ANT1-TG Kardiomyozyten freigesetzt. Extrazelluläres HSP27 stimuliert über den TLR4-Rezeptor die Protein-Kinase B (AKT). Die durch HSP27 induzierte Aktivierung des TLR4-Signalwegs ist in ANT1-TG Kardiomyozyten deutlich stärker ausgeprägt als in Wildtyp-Kardiomyozyten. Der HSP27-vermittelte TLR4-Signalweg stimuliert die TLR4-vermittelte Aktivierung von AKT, induziert die Expression von HSP27 und ANT1 und stabilisiert das mitochondriale Membranpotential. Dabei kommt es zur Hemmung der Caspase 3-Aktivität. Die Aktivierung der HSP27-Signalgebung wurde in ischämischem ANT1-TG Herzgewebe verifiziert, wo sie mit der ANT1-Expression und der Stabilität der inneren mitochondrialen Membran korrelierte. 

Unsere Studie zeigt hier einen neuen Mechanismus, durch den ANT1 Teil des kardio- protektiven, HSP27-vermittelten TLR4-Signalweges ist.

Koordination

Dr. rer. nat. Andrea Dörner

Dr. rer. nat. Andrea Dörner