Forschung in der Intensivmedizin

Der katheter-basierte Verschluss des linken Vorhofohrs (LAAC) stellt bei Patienten mit Vorhofflimmern und hohem Schlaganfall- sowie hohem Blutungsrisiko eine potentielle Therapie-Option zur Reduktion des Schlaganfall-Risikos dar. Aufgrund der Weiterentwicklung der Implantationstechnik sowie der Einführung neuer bzw. optimierter Devices hat sich das Sicherheitsprofil der perkutanen Implantation in den letzten Jahren verbessert. Diese Beobachtungen sind der Ausgangspunkt für die Prüfung der Behandlungsmethode für neue Einsatzgebiete, wie beispielsweise bei Vorhofflimmerpatienten mit niedrigem Blutungsrisiko, bei Vorhofflimmer-Patienten nach Pulmonalvenenisolation oder bei Patienten nach elektrischer Isolation des linken Vorhofohres. Das Therapieprinzip wird auch durch neue Daten unterstützt, die die Wirksamkeit des operativen Verschlusses des linken Vorhofohrs zusätzlich zur Antikoagulation im Rahmen von kardiochirurgischen Eingriffen zeigen.

Aktuelle Studien: Champion-AF, Option, Closure-AF-DHZK16, Catalyst, OMEGA-Register Lambre-Register

• Vergleich unterschiedlicher Messmethoden der Hämodynamik bei Verwendung von perkutanen Unterstützungssystemen (Mikroaxialpumpe) in der täglichen Praxis.
• Immunologische Aktivierung (innate/adaptive immunity) und Charakterisierung des SIRS während der perkutanen Herz-Kreislaufunterstützung.
• Erarbeitung eines Registers zur perkutanen Herz-Kreislaufunterstützung bei high-risk PCI und kardiogenem Schock (Impella, ECMO, Impella+ECMO).
• Evaluation von prognostischen Biomarkern nach kardiopulmonaler Reanimation

1. One-Year Outcomes after PCI Strategies in Cardiogenic Shock. Thiele H, Akin I, Sandri M, de Waha-Thiele S, Meyer-Saraei R, Fuernau G, Eitel I, Nordbeck P, Geisler T, Landmesser U, Skurk C, Fach A, Jobs A, Lapp H, Piek JJ, Noc M, Goslar T, Felix SB, Maier LS, Stepinska J, Oldroyd K, Serpytis P, Montalescot G, Barthelemy O, Huber K, Windecker S, Hunziker L, Savonitto S, Torremante P, Vrints C, Schneider S, Zeymer U, Desch S; CULPRIT-SHOCK Investigators. N Engl J Med. 2018 Nov 1;379(18):1699-1710. doi: 10.1056/NEJMoa1808788.
2. PCI Strategies in Patients with Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock. Thiele H, Akin I, Sandri M, Fuernau G, de Waha S, Meyer-Saraei R, Nordbeck P, Geisler T, Landmesser U, Skurk C, Fach A, Lapp H, Piek JJ, Noc M, Goslar T, Felix SB, Maier LS, Stepinska J, Oldroyd K, Serpytis P, Montalescot G, Barthelemy O, Huber K, Windecker S, Savonitto S, Torremante P, Vrints C, Schneider S, Desch S, Zeymer U; CULPRIT-SHOCK Investigators. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2419-2432. doi: 10.1056/NEJMoa1710261.

1. Extracorporeal Life Support in Infarct-Related Cardiogenic Shock. Thiele H, Zeymer U, Akin I, Behnes M, Rassaf T, Mahabadi AA, Lehmann R, Eitel I, Graf T, Seidler T, Schuster A, Skurk C, Duerschmied D, Clemmensen P, Hennersdorf M, Fichtlscherer S, Voigt I, Seyfarth M, John S, Ewen S, Linke A, Tigges E, Nordbeck P, Bruch L, Jung C, Franz J, Lauten P, Goslar T, Feistritzer HJ, Pöss J, Kirchhof E, Ouarrak T, Schneider S, Desch S, Freund A; ECLS-SHOCK Investigators.  N Engl J Med. 2023 Oct 5;389(14):1286-1297. doi: 10.1056/NEJMoa2307227.

1. Microaxial Flow Pump or Standard Care in Infarct-Related Cardiogenic Shock. Møller JE, Engstrøm T, Jensen LO, Eiskjær H, Mangner N, Polzin A, Schulze PC, Skurk C, Nordbeck P, Clemmensen P, Panoulas V, Zimmer S, Schäfer A, Werner N, Frydland M, Holmvang L, Kjærgaard J, Sørensen R, Lønborg J, Lindholm MG, Udesen NLJ, Junker A, Schmidt H, Terkelsen CJ, Christensen S, Christiansen EH, Linke A, Woitek FJ, Westenfeld R, Möbius-Winkler S, Wachtell K, Ravn HB, Lassen JF, Boesgaard S, Gerke O, Hassager C; DanGer Shock Investigators. N Engl J Med. 2024 Apr 18;390(15):1382-1393. doi: 10.1056/NEJMoa2312572.

1. The ACCOST-HH Trial. Skurk C, Rottbauer W, Kessler M, Akin I, Kluge S, Burdelski C, Blankenberg S, Zeller T, Landmesser U, Karakas M. Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4296-4298. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa757.
2. Single-dose of adrecizumab versus placebo in acute cardiogenic shock (ACCOST-HH): an investigator-initiated, randomised, double-blinded, placebo-controlled, multicentre trial. Karakas M, Akin I, Burdelski C, Clemmensen P, Grahn H, Jarczak D, Keßler M, Kirchhof P, Landmesser U, Lezius S, Lindner D, Mebazaa A, Nierhaus A, Ocak A, Rottbauer W, Sinning C, Skurk C, Söffker G, Westermann D, Zapf A, Zengin E, Zeller T, Kluge S. Lancet Respir Med. 2022 Mar;10(3):247-254. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00439-2.

1. Coronary Angiography After Out-of-Hospital Cardiac Arrest Without ST-Segment Elevation: One-Year Outcomes of a Randomized Clinical Trial. Desch S, Freund A, Akin I, Behnes M, Preusch MR, Zelniker TA, Skurk C, Landmesser U, Graf T, Eitel I, Fuernau G, Haake H, Nordbeck P, Hammer F, Felix SB, Hassager C, Kjærgaard J, Fichtlscherer S, Ledwoch J, Lenk K, Joner M, Steiner S, Liebetrau C, Voigt I, Zeymer U, Brand M, Schmitz R, Horstkotte J, Jacobshagen C, Pöss J, Abdel-Wahab M, Lurz P, Jobs A, de Waha S, Olbrich D, Sandig F, König IR, Brett S, Vens M, Klinge K, Thiele H; TOMAHAWK Investigators. JAMA Cardiol. 2023 Sep 1;8(9):827-834. doi: 10.1001/jamacardio.2023.2264.
2. Angiography after Out-of-Hospital Cardiac Arrest without ST-Segment Elevation. Desch S, Freund A, Akin I, Behnes M, Preusch MR, Zelniker TA, Skurk C, Landmesser U, Graf T, Eitel I, Fuernau G, Haake H, Nordbeck P, Hammer F, Felix SB, Hassager C, Engstrøm T, Fichtlscherer S, Ledwoch J, Lenk K, Joner M, Steiner S, Liebetrau C, Voigt I, Zeymer U, Brand M, Schmitz R, Horstkotte J, Jacobshagen C, Pöss J, Abdel-Wahab M, Lurz P, Jobs A, de Waha-Thiele S, Olbrich D, Sandig F, König IR, Brett S, Vens M, Klinge K, Thiele H; TOMAHAWK Investigators. N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2544-2553. doi: 10.1056/NEJMoa2101909.

Im Rahmen der weiteren wissenschaftlichen Aufarbeitung der randomisierten Studien sind die Mitglieder der AG aktiv an Subanalysen der Daten beteiligt.

1. Thevathasan T., Kenny MA., Krause FJ., et al. Left-ventricular Unloading in Extracorporeal Cardiopulmonary Resuscitation due to Acute Myocardial Infarction - A Multicenter Study. Resuscitation 2023:109775
2. Thevathasan T., Füreder L., Fechtner M., et al. Left-Ventricular Unloading With Impella During Refractory Cardiac Arrest Treated With Extracorporeal Cardiopulmonary Resuscitation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med 2024
3. Thevathasan T., Gregers E., Rasalingam Mørk S., et al. Lactate and lactate clearance as predictors of one-year survival in extracorporeal cardiopulmonary resuscitation - An international, multicentre cohort study. Resuscitation 2024;198. Doi: 10.1016/J.RESUSCITATION.2024.110149
4. Thevathasan T., Füreder L., Donker DW., et al. Case report: Refractory cardiac arrest supported with veno-arterial-venous extracorporeal membrane oxygenation and left-ventricular Impella CP®–Physiological insights and pitfalls of ECMELLA. Front Cardiovasc Med 2022;9:3220
5. Thevathasan T., Paul J., Gaul AL., et al. Mortality and healthcare resource utilisation after cardiac arrest in the United States - A 10-year nationwide analysis prior to the COVID-19 pandemic. Resuscitation 2023;193
6. Voß F., Thevathasan T., Scholz KH., et al. Accredited cardiac arrest centers facilitate eCPR and improve neurological outcome. Resuscitation 2024;194
7. Left Ventricular Unloading Is Associated With Lower Mortality in Patients With Cardiogenic Shock Treated With Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation: Results From an International, Multicenter Cohort Study. Schrage B, Becher PM, Bernhardt A, Bezerra H, Blankenberg S, Brunner S, Colson P, Cudemus Deseda G, Dabboura S, Eckner D, Eden M, Eitel I, Frank D, Frey N, Funamoto M, Goßling A, Graf T, Hagl C, Kirchhof P, Kupka D, Landmesser U, Lipinski J, Lopes M, Majunke N, Maniuc O, McGrath D, Möbius-Winkler S, Morrow DA, Mourad M, Noel C, Nordbeck P, Orban M, Pappalardo F, Patel SM, Pauschinger M, Pazzanese V, Reichenspurner H, Sandri M, Schulze PC, H G Schwinger R, Sinning JM, Aksoy A, Skurk C, Szczanowicz L, Thiele H, Tietz F, Varshney A, Wechsler L, Westermann D. Circulation. 2020 Dec;142(22):2095-2106. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048792.

1. Impella Support for Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock. Schrage B, Ibrahim K, Loehn T, Werner N, Sinning JM, Pappalardo F, Pieri M, Skurk C, Lauten A, Landmesser U, Westenfeld R, Horn P, Pauschinger M, Eckner D, Twerenbold R, Nordbeck P, Salinger T, Abel P, Empen K, Busch MC, Felix SB, Sieweke JT, Møller JE, Pareek N, Hill J, MacCarthy P, Bergmann MW, Henriques JPS, Möbius-Winkler S, Schulze PC, Ouarrak T, Zeymer U, Schneider S, Blankenberg S, Thiele H, Schäfer A, Westermann D. Circulation. 2019 Mar 5;139(10):1249-1258. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036614.

Die Interaktion der angeborenen und adaptiven Immunantwort mit kardialen Zellen wird bei verschiedenen Krankheitsbildern in der Arbeitsgruppe auf molekularer Ebene bis hin zum Tiermodell untersucht und durch Studien am Menschen bestätigt. Hierzu unterhält die AG Skurk seit Jahren eine erfolgreiche Zusammenarbeit mit der AG Prof. Carmen Scheibenbogen (Institut für Medizinische Immunologie Charité/BCRT).

Effekte von Foxo3a auf die Immunmodulation und das kardiale Remodeling (DFG SK 271/3-1):

In weiteren Arbeiten konnten wir den Forkhead Transkriptionsfaktor FOXO3a als einen Master - Regulator der APN Expression während kardiovaskulärer Entzündungsprozesse identifizieren. Bisher ist wenig über die Effekte dieses in der Evolution konservierten Transkriptionsfaktors in Hinsicht auf kardiale Pathologien bekannt. Wir konnten zeigen, dass Foxo3a die hypertrophe Antwort in kardialen Myozyten inhibiert und preliminäre Daten weisen auf einen Einfluss von Foxo3a beim kardialen Remodeling sowie der Redox-Entgiftung hin. Des Weiteren untersuchen wir Foxo3a in Hinsicht auf seine regulatorische Rolle in der innaten und adaptiven Immunantwort. Die Charakterisierung der FOXO3a Funktion bei der kardiovaskulären Entzündungsreaktion als auch bei kardialen Remodelingprozessen wird in diesem Projekt untersucht. Effekte einer Modulation der FOXO3a Aktivität werden in vitro in Immun- und kardialen Zellen sowie in verschiedenen in vivo Mausmodellen der kardialen Entzündung und Schädigung studiert. In Patienten mit einer Kardiomyopathie, einem akuten Myokardinfarkt oder einer Allograft- Abstoßung nach Herztransplantation wird die FOXO3a Expression/Aktivierungsstatus als auch der Einfluss von FOXO3a Polymorphismen mit immunogenen und Outcome- Parametern korreliert. Schließlich sollen auch die Effekte einer therapeutischen Modulation von FOXO3a auf die Immunantwort als auch auf die kardiale Funktion und das Remodeling in Tiermodellen untersucht werden. Da Modulatoren der FOXO3a Funktion gegenwärtig in der Onkologie entwickelt werden, hat dieser Zugang ein hohes Potential für klinische Translation bei kardiovaskulären Erkrankungen, um Entzündungsprozesse und Remodeling zu inhibieren.

1. The Akt-regulated forkhead transcription factor FOXO3a controls endothelial cell viability through modulation of the caspase-8 inhibitor FLIP. Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, Walsh K. J Biol Chem. 2004 Jan 9;279(2):1513-25. doi: 10.1074/jbc.M304736200
    
2. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. Cell. 2004 Apr 30;117(3):399-412. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00400-3.
    
3. The FOXO3a transcription factor regulates cardiac myocyte size downstream of AKT signaling. Skurk C, Izumiya Y, Maatz H, Razeghi P, Shiojima I, Sandri M, Sato K, Zeng L, Schiekofer S, Pimentel D, Lecker S, Taegtmeyer H, Goldberg AL, Walsh K. J Biol Chem. 2005 May 27;280(21):20814-23. doi: 10.1074/jbc.M500528200.
    
4. Akt/FOXO3a signaling modulates the endothelial stress response through regulation of heat shock protein 70 expression. Kim HS, Skurk C, Maatz H, Shiojima I, Ivashchenko Y, Yoon SW, Park YB, Walsh K. FASEB J. 2005 Jun;19(8):1042-4. doi: 10.1096/fj.04-2841fje.
    
5. The forkhead transcription factor Foxo3 negatively regulates natural killer cell function and viral clearance in myocarditis. Loebel M, Holzhauser L, Hartwig JA, Shukla PC, Savvatis K, Jenke A, Gast M, Escher F, Becker SC, Bauer S, Stroux A, Beling A, Kespohl M, Pinkert S, Fechner H, Kuehl U, Lassner D, Poller W, Schultheiss HP, Zeller T, Blankenberg S, Papageorgiou AP, Heymans S, Landmesser U, Scheibenbogen C, Skurk C. Eur Heart J. 2018 Mar 7;39(10):876-887. doi: 10.1093/eurheartj/ehx624.
    
6. Metformin Attenuates ROS via FOXO3 Activation in Immune Cells. Hartwig J, Loebel M, Steiner S, Bauer S, Karadeniz Z, Roeger C, Skurk C, Scheibenbogen C, Sotzny F. Front Immunol. 2021 Apr 19;12:581799. doi: 10.3389/fimmu.2021.581799. eCollection 2021.
    
7. FOXO3A acts as immune response modulator in human virus-negative inflammatory cardiomyopathy. Makrutzki-Zlotek K, Escher F, Karadeniz Z, Aleshcheva G, Pietsch H, Küchler K, Schultheiss HP, Heidecker B, Poller W, Landmesser U, Scheibenbogen C, Thevathasan T, Skurk C. Heart. 2023 May 15;109(11):846-856. doi: 10.1136/heartjnl-2022-321732.